脑瘤作为中枢神经系统最具侵袭性的肿瘤之一，其治疗长期面临巨大挑战。其中，胶质母细胞瘤（GBM）作为成人中最具侵袭性的原发性脑肿瘤，即使采用包括手术、放疗、化疗及肿瘤电场治疗在内的多模式治疗，患者中位总生存期仍仅约2年，5年生存率极低，因此急需探索如免疫治疗等新策略。
一，作用机制
No.1直接细胞毒性作用
当NK细胞识别到表面MHC-I类分子表达下调或缺失的肿瘤细胞被应激配体激活后，NK细胞会释放穿孔素和颗粒酶。穿孔素在肿瘤细胞膜上形成孔道，使颗粒酶等进入细胞内部，导致肿瘤细胞凋亡。同时，NK细胞表面表达的FASL或TRAIL等分子，可与肿瘤细胞上相应的死亡受体结合，直接启动肿瘤细胞内部的凋亡信号通路。
No.2分泌免疫调节与细胞因子
NK细胞是免疫系统的重要调节者。其分泌的核心细胞因子IFN-γ，能直接抑制肿瘤细胞的增殖，并干扰为肿瘤供血的血管生成。更重要的是，IFN-γ能显著增强巨噬细胞的吞噬和杀伤功能并促进抗原提呈，从而连接固有免疫和适应性免疫。在某些情况下，被激活的NK细胞还能分泌特定的趋化因子，将CD8+T细胞等特异性杀伤细胞募集到肿瘤部位，形成协同抗肿瘤效应。
No.3调节肿瘤免疫微环境
脑瘤（如胶质母细胞瘤）内部通常存在强烈的免疫抑制环境，富含Treg、MDSC等抑制性细胞。NK细胞能够识别并杀伤这些免疫抑制细胞，从而间接解除对免疫系统的压制。此外，NK细胞通过分泌的细胞因子，可以改变肿瘤局部细胞因子的网络组成，将抑制性的微环境向有利于免疫攻击的方向转化。
二，临床研究
文献《自然杀伤细胞针对胶质母细胞瘤的免疫治疗》由Takayuki Morimoto等作者撰写，系统阐述了自然杀伤（NK）细胞疗法治疗胶质母细胞瘤（GBM）的原理、策略与前景。
NK细胞通过表面多种激活性受体和抑制性受体的综合信号来辨别目标，无需预先识别特定抗原。这使得NK细胞能有效应对GBM细胞高度异质性和经常下调主要组织相容性复合物（MHC-I）的逃逸机制。
此外，NK细胞通过分泌干扰素-γ等细胞因子和趋化因子，能招募并激活树突状细胞与CD8+T细胞，从而有望将免疫抑制性的GBM“冷”肿瘤微环境转化为免疫活跃的“热”状态。
在实验研究方面，多项临床前数据显示了NK细胞疗法的潜力。例如，从患者外周血中提取并利用特定细胞因子（如IL-12、IL-18）和抗体扩增出的高纯度NK细胞，在体外能有效抑制GBM细胞系的生长。在动物模型中，将经IL-2和热休克蛋白70活化的NK细胞与抗PD-1抗体联合使用，可减少小鼠颅内GBM肿瘤体积并延长其生存期。
文献总结认为，NK细胞疗法凭借其独特的固有免疫识别机制、应对肿瘤异质性的能力、良好的安全性和激活全身抗肿瘤免疫的潜力，为攻克GBM提供了一条极具前景的新途径。
另一篇研究文献系统探讨了NK细胞在脑肿瘤微环境中的作用及其作为新型治疗策略的潜力。在脑肿瘤研究中，实验室培养环境和动物实验均证实，NK细胞能够有效识别并杀伤人类胶质母细胞瘤细胞，包括那些具有干细胞特性的顽固细胞。
一项研究发现，在缺乏环氧化酶和前列腺素E2等介质的肿瘤中，不仅NK细胞浸润增多，它们还能通过释放CCL5和XCL1等趋化因子，招募更多的树突状细胞进入肿瘤，增强整体抗肿瘤免疫反应，这在多种癌症中与更好的生存预后相关。
一项早期临床试验中，9名复发性恶性胶质瘤患者接受了NK细胞治疗，其中4人出现了肿瘤缩小，证明了疗法的部分有效性和安全性。其他针对晚期癌症或白血病的早期试验也在探索剂量与安全性，有报告显示捐赠者来源的NK细胞在白血病治疗中耐受性良好。
对于儿童脑肿瘤如髓母细胞瘤，相关早期临床试验尝试将扩增的NK细胞单独或与T细胞联合，用于术后治疗。研究者认为，联合疗法可能是未来的方向，例如将NK细胞治疗与免疫检查点抑制剂结合，后者已被证明能激发强烈的NK细胞反应，从而可能逆转肿瘤的免疫抑制，提升疗效。
综上所述，该文献得出结论，NK细胞在抗脑肿瘤免疫中扮演重要角色，具有一定安全性和疗效。未来的成功有赖于通过联合免疫治疗等策略克服免疫抑制，开发更高效、成本更可控的方法来利用NK细胞，为某些脑肿瘤带来新的希望。
NK细胞疗法为脑瘤尤其是胶质母细胞瘤的治疗带来了新的曙光，其在免疫调节、对肿瘤免疫微环境的改善等多方面展现出的独特优势让我们看到了攻克脑瘤这一难题的希望。NK细胞疗法有望在未来成为抗击脑瘤的有力武器，为医学进步和患者福祉书写新的篇章。
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